Le Centre de Référence Maladies Rares (CRMR) de Neurogénétique rassemble des compétences pluridisciplinaires organisées autour d’équipes médicales expertes sur les dégénérescences spinocérébelleuses, les dystonies et autres mouvements anormaux, et les maladies neurodégénératives de l’enfant (encéphalopathies progressives et leucodystrophies).
Il est coordonné par le Pr Durr (Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière), constitué de 5 centres constitutifs : Pr Vidailhet (GHPS) ; Pr Rodriguez (Trousseau) ; Pr Verny (CHU d’Angers) ; Pr Anheim (CHU de Strasbourg) ; Pr Goizet (CHU de Bordeaux) et de 18 centres de compétences (Besançon, Bordeaux, Fondation Ophtalmologique de Rothschild, Grenoble, Lille, Lyon, Marseille, Montpellier, Nancy, Nantes, Nice, Pointe-à-Pitre, Poitiers, la Réunion, Robert Debré, Toulouse et Tours) pour optimiser le maillage territorial et les filières de soin.
Vous pouvez contacter le CRMR de neurogénétique via l’adresse : crmr.genetique@aphp.fr
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MISSION DE COORDINATION
La coordination du CRMR implique toutes ses structures au niveau national, médicales (sites constitutifs, centres de compétence), médico-sociales (MDPH, MAS/FAM), centres de rééducation, associations de patients, laboratoires de biologie moléculaire, filière de santé maladie rare.
MISSION D’EXPERTISE
- Harmoniser les pratiques du diagnostic prédictif, information de la parentèle, prise en charge de la période préconceptionnelle aux phases avancées,
- Enrichir les discussions de diagnostiques complexes par des interactions entre cliniciens ayant des expertises complémentaires, et les biologistes moléculaires,
- Implémenter la BNDMR en évitant des saisies multiples car il existe déjà des bases de données dans le CRMR.
MISSION DE RECOURS
Le CRMR répond à une demande territoriale forte pour un avis médical expert. Aussi, le CRMR répond directement à la sollicitation des collègues français ou internationaux, notamment européens, pour donner un avis de recours sur les dossiers complexes.
MISSION DE RECHERCHE
Participation active à la recherche à un échelon national et international en étant à l’origine d’essais thérapeutiques innovants. Ce CRMR est à l’origine de programmes de recherche en génétique en favorisant le transfert de la recherche fondamentale à la clinique grâce à une étroite collaboration avec les équipes de recherche. Grâce aux réseaux de recherche et aux collections de matériel biologiques constituées, l’équipe de recherche associée au CRMR poursuit des études clinico-génétiques à grande échelle afin de déterminer les bases moléculaires des dégénérescences spinocérébelleuses et dystonies ainsi que de maladies neurogénétiques rares. L’intégration du CRMR au réseau européen de référence lui permet de participer plus facilement aux programmes de recherche européens.
MISSION D’ENSEIGNEMENT ET DE FORMATION
Le CRMR propose des enseignements et formations des étudiants et professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des maladies neurogénétiques en France ou à l’étranger.
ETUDES DE RECHERCHE CLINIQUE EN COURS ET A VENIR
Ataxies dominantes
Biomov : Recherche de biomarqueurs dans les troubles héréditaires du mouvement
Objectif principal : Décrire de nouvelles entités génétiques parmi les troubles rares du mouvement et établir leur fréquence relative.
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT05034172
Critères d’inclusion principaux :
- Affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Critères de non inclusion :
- Personne privée de sa liberté par décision judiciaire
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
CERMOI – Evaluation fonctionnelle intégrée du cervelet
Objectif principal : Déterminer les biomarqueurs biologiques, cliniques et/ou d’imagerie chez les porteurs de la mutation et les patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse de type 2 (SCA2) ou 7 (SCA7) a un stade précoce selon une évaluation multimodale durant 1 an dans le but de préparer les futures études thérapeutiques.
Statut : en cours d’analyse / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT04288128
Critères d’inclusion principaux, communs :
- Capacité à marcher 9m sans dispositif d’assistance
- Capacité à tenir debout 30 sec sans assistance
- Capacité à passer une IRM
Critères principaux pour les patients SCA :
- Diagnostic génétique de SCA2 ou SCA7 disponible
- Score SARA ≤15
Critères principaux pour les témoins :
- Diagnostic génétique de SCA2 ou SCA7 négatif
- Aucun symptôme neurologique significatif
- Score SARA total < 5
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
PROFA : Impacts psychosociaux et économiques rapportés par les patients dans l’ataxie de Friedreich
Objectif principal : Mesurer l’efficacité du traitement par riluzole chez des patients SCA2 durant 12 mois.
Statut : à venir / Identifiant ClinicalTrial.gov : /
Critères d’inclusion principaux :
- être âgé de plus de 12 ans
- Diagnostic d’ataxie de Friedreich confirmé par test génétique
- Présenter une ataxie de score ≤30 selon l’échelle d’évaluation de l’ataxie SARA (« Scale for the Assessment and Rating of Ataxia »)
- Avoir accès à un smartphone ou une tablette, et être capable de faire fonctionner l’appareil
Critères de non inclusion :
- Absence de capacité à consentir
- Être privé de liberté par décision judiciaire ou administrative ou sous tutelle / curatelle
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab / mariana.atencio@icm-institute.org rania.hilab@icm-institute.org / mariana.atencio@icm-institute.org
READISCA – Etude de préparation aux essais cliniques pour les patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse de type 1 et 3 (SCA1 et SCA3)
Objectif principal : Identification de biomarqueurs cliniques et d’imagerie des personnes porteuses de la mutation ATXN1 ou ATXN3 ou des personnes ayant 50% de risque d’être porteur de cette mutation afin de préparer des essais thérapeutiques futurs.
Statut : en cours, inclusions terminées / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT03487367
Critères d’inclusion principaux :
Groupes
- 50% à risque : 32-65 ans, statut génétique inconnu mais SCA1/SCA3 chez parent 1er degré, SARA 0 ≤ 2,5, marche normale
- Présymptoptomatique : 32-65 ans, diagnostic SCA1-SCA3, SARA 0 ≤ 2,5, marche normale
- Stade précoce : 18-65 ans, SCA1-SCA3, SARA ≥ 3 ≤ 9,5, marche sans dispositif d’assistance
- Patients, ≥ 18ans, SCA1-SCA3, SARA ≤ 10 en 2009-2011, marche
- Témoin : ≥ 18ans, diagnostic génétique SCA1-3 négatif, marche normale
Critères de non inclusion :
- Contre-indication à l’IRM
- Antécédents de traumatisme crâniens graves
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Hortense Hurmic hortense.hurmic@icm-institute.org
Ataxies récessives
BASE AAR – Exploitation d’une base de données génétiques (obtenues par séquençage haut débit) pour la validation d’un Algorithme clinique pour le diagnostic des Ataxies cérébelleuses récessives
Objectif principal : Valider en pratique une algorithme clinique semi-automatisé pour orienter la diagnostic moléculaire obtenu par NGS chez des patients avec suspicion d’ARCA.
Statut : Etude retrospective sur base de données en cours / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT04099914
Critères d’inclusion principaux :
Patients présentant un phénotype prédominant d’ataxie cérébelleuse, pure ou complexe, d’origine probablement génétique (après exclusion de formes acquises, inflammatoires, tumorales, infectieuses ou toxiques), ayant débuté avant l’âge de 50 ans, évoquant une modalité de transmission récessive (cas sporadiques, frères ou soeurs atteints, consanguinité des parents), dans lesquels les formes génétiques dominantes dues à une expansion CAG (SCA), SCA 2, SCA 3, SCA 6, SCA 7) et la pré-mutation FMR1 (si début après l’âge de 45 ans) ont été exclues.
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Diana Ban d-ban@chu-montpellier.fr
Biomov : Recherche de biomarqueurs dans les troubles héréditaires du mouvement
Objectif principal : Décrire de nouvelles entités génétiques parmi les troubles rares du mouvement et établir leur fréquence relative.
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT05034172
Critères d’inclusion principaux :
- Affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Critères de non inclusion :
- Personne privée de sa liberté par décision judiciaire
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
Prospax : Un modèle de progression dans les ataxies spastiques
Objectif principal : Caractériser l’évolution naturelle des maladies ARSACS et SPG7 sur deux ans par rapport à des témoins.
Statut : en cours, inclusions terminées / Identifiant ClinicalTrial.gov : / Critères d’inclusion principaux :
- ≥ 10 ans
- Capable de marcher
- Antécédents de troubles neurologiques ou présence de troubles neurologiques en dehors des caractéristiques des maladies étudiées
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Hortense Hurmic hortense.hurmic@icm-institute.org
Ataxie de Friedreich
Biomov : Recherche de biomarqueurs dans les troubles héréditaires du mouvement
Objectif principal : Décrire de nouvelles entités génétiques parmi les troubles rares du mouvement et établir leur fréquence relative.
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT05034172
Critères d’inclusion principaux :
- Affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Critères de non inclusion :
- Personne privée de sa liberté par décision judiciaire
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
Move-Fa : Étude randomisée, à bras parallèles, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec extension en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la vatiquinone dans le traitement de l’ataxie de Friedreich
Objectif principal : évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la vatiquinone chez des patients atteints d’ataxie de Friedreich
Statut : en cours (inclusions terminées) / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT04577352 Critères d’inclusion principaux :
- Score mFARS ≥ 20 à ≤ 70 à la visite de référence (baseline)
- Âge minimum de 7 ans au moment de la visite de sélection
- Doit être capable de marcher au moins 3 mètres en une minute avec ou sans assistance (autre que fauteuil roulant)
Critères de non inclusion :
- Traitement antérieur par vatiquinone
- Allergie à la vatiquinone, à l’huile de sésame, à la gélatine (bovine et/ou porcine), au dioxyde de titane ou à l’oxyde de fer rouge
- Fraction d’éjection < 50 %.
- Diabète non contrôlé (HbA1c > 7,0 %) à la sélection.
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Elodie Petit elodie.petit@icm-institute.org
FAPP : Le protéome plasmatique dans l’ataxie de Friedreich : apport de la protéomique quantitative pour la découverte de biomarqueurs
Objectif principal : Identification de marqueurs spécifiques pour le diagnostic, le suivi des patients, et à la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Statut : terminée, en cours d’analyse / Identifiant ClinicalTrial.gov : /
Critères d’inclusion principaux :
- hommes > 18 ans
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Elodie Petit elodie.petit@icm-institute.org
SpeechAtax – Essai contrôlé randomisé de réadaptation vocale intensive à domicile dans l’ataxie de Friedreich.
Statut : en cours d’analyse / Identifiant ClinicalTrial.gov : à venir
Objectif principal : Améliorer l’intelligibilité de la parole et le contrôle vocal.
Critères d’inclusion principaux : Agé de plus de 18 ans, diagnostic confirmé d’ataxie de Friedreich, personne capable d’utiliser une tablette.
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Christian Ouedraogo christian.ouedraogo@icm-institute.org
Paraparésies spastiques
Biomov : Recherche de biomarqueurs dans les troubles héréditaires du mouvement
Objectif principal : Décrire de nouvelles entités génétiques parmi les troubles rares du mouvement et établir leur fréquence relative.
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT05034172
Critères d’inclusion principaux :
- Affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Critères de non inclusion :
- Personne privée de sa liberté par décision judiciaire
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
MODIFSPA 2 – Recherche de facteurs modificateurs dans les Paraparésies Spastiques Héréditaires
Objectif principal : Préciser les facteurs influençant la spasticité chez les patients atteints de Paraparésie Spastique Héréditaire
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : non renseigné
Critères d’inclusion principaux :
- Patients connaissant leur diagnostic de PSH
Critères de non inclusion :
- Sujets dans l’impossibilité de comprendre le protocole et/ou le questionnaire (troubles cognitifs importants ou barrière linguistique).
Contact : Rania Hilab rania.hilab@icm-institute.org
NAT-HIS SPG11/15 – HIStoire NATurelle des patients porteurs de paraparésies spastiques SPG11 et SPG15
Objectif principal : Etablissement d’un registre international de patients SPG11 et SPG15 permettant de : 1. Mesurer la prévalence = évaluer le nombre de cas de ces maladies dans la population 2. Etablir les caractéristiques de base de la maladie : symptômes et évolution. 3. Evaluer la qualité et l’efficacité des soins prodigués aux patients. 4. Potentiellement améliorer les traitements actuellement proposés et ainsi imaginer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ce registre est accessible à tout médecin (neurologue, neuro-pédiatre, neuro-généticien) afin que chacun puisse enregistrer les données de leurs patients, après leur consentement.
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : non renseigné
Contact : Dr Pauline Lallemant-Dudek pauline.lallemant@icm-institute.org
Prospax : Un modèle de progression dans les ataxies spastiques
Objectif principal : Caractériser l’évolution naturelle des maladies ARSACS et SPG7 sur deux ans par rapport à des témoins.
Statut : en cours, inclusions terminées / Identifiant ClinicalTrial.gov : /
Critères d’inclusion principaux :
- ≥ 10 ans
- Capable de marcher
Critères de non inclusion :
- Antécédents de troubles neurologiques ou présence de troubles neurologiques en dehors des caractéristiques des maladies étudiées
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Hortense Hurmic hortense.hurmic@icm-institute.org
Screening of a FDA- drug library on approved SPG31 yeast model and validation of beneficial effects on SPG31 patients fibroblasts
Coordonnateurs : Dr Christel Durand et Pr Cyril Goizet, Bordeaux
Financement : 15 000 € de l’Association Strumpell-Lorrain (ASL) en 2017
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Modélisation de la Paraplégie Spastique Héréditaire SPG31 chez S. Cerevisiae : Identification de molécules à visée thérapeutique
Coordonnateurs : Dr Christel Durand et Pr Cyril Goizet, Bordeaux
Financement : 5 000 € de l’Association Strumpell-Lorrain (ASL) en 2019
Dystonies, NBIA et mouvements anormaux rares
ANGENT 10 – Agency in Dystonia
Objectif principal : agency tasks behavioral outcome measures
Statut : en cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT03351218
Critères d’inclusion principaux :
- Diagnosis of isolated adult-onset cervical dystonia (CD) or myoclonus dystonia (MD)
- Duration of disease of more than one year
- No botulinum toxin injection for at least three months before the study
- Normal or corrected-to-normal vision
Contact (Investigateur principal) : Dr Worbe Yulia yulia.worbe@aphp.fr
AMEDYST – Interactions Between Striatum and Cerebellum in ADCY5 and PRRT2 Dystonias
Objectif principal : Resting state functional connectivity between the cerebellum and the striatum
Statut : Inclusions terminées/Analyses en cours Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT03481491
Critères d’inclusion principaux :
- Clinical diagnosis of Dystonia Duration of disease of more than one year
- Characterized ADCY5 or PRRT2 mutationnormal or corrected-to-normal vision
- Must have a European Social Security card or a parent having an European Social Security card
- Must be older than > 15 years 3 months
Contact (Attaché de Recherche Clinique) : Elise Corsetti elise.corsetti@aphp.fr
DCP– The Dystonia Coalition Natural History and Biospecimen Repository for Isolated Dystonias
Objectif principal : Observational
Statut : En cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT01373424
Critères d’inclusion principaux :
- Diagnosed with isolated dystonia or myoclonus dystonia or dopa-responsive dystonia Characterized ADCY5 or PRRT2 mutationnormal or corrected-to-normal vision
- To be included in laryngeal dystonia group, nasolaryngoscopy (voice box exam) must have been completed to confirm diagnosis
Contact (Investigateur principal) : Pr Emmanuel Flamand-Roze emmanuel.flamand-roze@aphp.fr
STOP– Trans-spinal Direct Current Stimulation in Primary Orthostatic Tremor
Objectif principal : Change in maximal time in the upright position without support [ Time Frame: Before (PRE) and immediately after current offset (POST0)
Statut : En cours d’inclusion / Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT02978924
Critères d’inclusion principaux :
- Patients with POT diagnosed since at least 1 year
- Normal neurological examination with the exception of POT
- Patients with or without treatment for TOP, or with treatment not sufficiently effective
Contact (Investigateur Principal): Pr Marie Vidailhet marie.vidailhet@aphp.fr
RE-024 – Efficacy and Safety Study of Fosmetpantotenate (RE-024) in PKAN Patients
Objectif principal : 1. Evaluate change in the score of a PKAN specific activities of daily living measure (PKAN-ADL) [ Time Frame: 24 weeks ] 2. Evaluate safety and tolerability by occurrence of adverse events classified by MedDRA classification dictionary and safety assessments including vital signs, physical examinations, clinical laboratory tests, C-SSRS assessments, and electrocardiograms.
Statut : Inclusions terminées – analyses en cours
Identifiant ClinicalTrial.gov : NCT03041116
Critères d’inclusion principaux :
The patient has a diagnosis of PKAN as indicated by confirmed mutations in the pantothenate kinase 2 (PANK2) gene
The patient is male or female aged 6 to 65 years, inclusive
The patient has a score of ≥ 6 on the PKAN-specific activities of daily living measure (PKAN-ADL)
Contact (Investigateur principal) : Pr Emmanuel Flamand-Roze emmanuel.flamand-roze@aphp.fr
Diagnostic des NBIA : analyse de l’hétérogénéité génétique et validation de marqueurs mitochondriaux de pathogénicité des variants
Coordonnateurs : Dr Patricia Fergelot, Bordeaux
Financement : 18 000 € de l’Agence de Biomédecine en 2017
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Utilisation de la levure pour le repositionnement de molécules a visée thérapeutique dans le BPAN et l’analyse de variants WDR45
Coordonnateurs : Dr Jean-Paul Lasserre, Bordeaux
Financement : 15 000 € de l’Association Autour du BPAN et de la Fondation Recherche Médicale (FRM) en 2019
Abord transversal des pathologies
DIRAGENE : Directives anticipées dans le maladies neurogénétiques
Objectif principal : Faire un état des lieux, chez les patients et leurs aidants, sur leur connaissance du dispositif légal, les discussions antérieures ou souhaits de discussions futures, les ressentis a priori sur ces discussions et par qui elles devraient être initiées
Statut : en cours d’inclusion sur le site de la Pitié-Salpêtrièree / Identifiant ClinicalTrial.gov : non renseigné
Critères d’inclusion principaux :
- âge ≥ 18 ans
- régulièrement suivi pour AF ou SCA (1, 2, 3, 6, 7, 17, DRPLA)
- désigné par le patient éligible pour l’aidant
Critères de non inclusion :
- troubles cognitifs importants qui empêchent la compréhension du protocole
- conversation difficilement intelligible (dysarthrie très sévère, surdité)
- primo consultation ou consultation d’annonce (rendu diagnostique)
Contact (psychologue) : DORSEMANS Anne Claire anneclaire.dorsemans@icm-institute.org
Apport du séquençage haut-débit de nouvelle génération de type Oxford Nanopore dans la stratégie diagnostique des maladies neurogénétiques
Coordonnateurs : Pr Cyril Goizet, Bordeaux
Financement : 49 959 € de GIRCI SOHO AAP APITHEM en 2019
ACTUALITES – EVENEMENTS
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Questionnaire à destination des patients atteints de Paraparésies Spastiques Héréditaires_ Etude : Modifspa 2 _ L’équipe du Pr Durr (Institut du Cerveau, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière) vous propose de participer à une recherche concernant les paraparésies spastiques héréditaires. Dans la recherche proposée, vous devrez remplir un auto-questionnaire pour évaluer la fréquence et l’intensité de vos symptômes (fatigue, douleurs et troubles de l’humeur). |
RESSOURCES
Entraînez-vous !Il est important de suivre les séances de rééducation avec le kinésithérapeute. Aujourd’hui, nous vous permettons également de réaliser des séances de danse chez vous ! 
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Les sites internet 
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